Nuevos biomarcadores
Un análisis de sangre que ayuda a decidir si un golpe en la cabeza necesita tomografía. Otro que detecta la patología del Alzheimer mejor que el criterio de un especialista. Y una advertencia que se repite en todos: ayudar a diagnosticar no es diagnosticar.
El sistema nervioso central tiene una particularidad incómoda para la medicina: está encerrado. Cada vez que hizo falta saber qué ocurría dentro, el camino fue una imagen o una operación. La promesa de los biomarcadores es una tercera vía: leer en un fluido accesible las moléculas que el cerebro libera cuando algo le pasa.
En los últimos años esa promesa dejó de ser retórica en al menos tres frentes. Conviene recorrerlos con sus números y, sobre todo, con sus límites, porque son un caso ejemplar de cómo un resultado real puede contarse de manera engañosa.
Traumatismo craneal: un test para decir que no
Dos proteínas liberadas al torrente sanguíneo cuando hay daño cerebral —GFAP y UCH-L1— se elevan en las primeras horas tras un traumatismo. El estudio que las validó, sobre casi dos mil pacientes con traumatismo leve, mostró una sensibilidad muy alta y un valor predictivo negativo cercano al máximo: si el análisis es negativo, la probabilidad de una lesión visible en la tomografía es muy baja1. Hoy existe una versión que funciona a la cabecera del paciente, sobre sangre entera, en minutos2.
Ahora la letra chica, que es donde está toda la enseñanza. La especificidad del test ronda el cuarenta por ciento2. Es decir: sirve para descartar, jamás para confirmar. En la población de urgencias donde se validó la versión de laboratorio, nueve de cada diez resultados positivos correspondían a pacientes sin lesión en la tomografía2.
Y hay un principio general que este ejemplo ilustra mejor que ningún otro: el valor predictivo negativo no es una propiedad del test. El mismo panel rinde distinto según a quién se lo aplique: en una población con pocos casos graves el negativo es casi definitivo; en una población con casuística más grave, el mismo negativo deja pasar bastante más2. Trasladar el número publicado a un servicio con otra población no es un matiz: es un error de aritmética.
Alzheimer: el campo que más se movió
Aquí el avance es genuino y grande. Una forma fosforilada de la proteína tau, la p-tau217, discrimina la patología amiloide en sangre con una exactitud que en un estudio sueco de más de mil doscientos pacientes con síntomas cognitivos alcanzó el noventa por ciento largo, tanto en atención primaria como en atención especializada3. El dato que ordena la discusión es la comparación: en esa misma serie, los médicos de atención primaria acertaron alrededor de seis de cada diez veces y los especialistas en demencia algo más de siete. El biomarcador acertó nueve.
En mayo de 2025 la agencia estadounidense autorizó el primer análisis de sangre de este tipo4. Y conviene leer exactamente qué autorizó, porque la distancia con el titular es grande. Está indicado como ayuda para identificar patología amiloide, en adultos de cincuenta años o más, que ya presentan síntomas, en un ámbito de atención especializada. El propio documento dice que no está destinado a tamizaje ni a usarse como prueba diagnóstica aislada4.
Hay además una zona gris que casi nunca se menciona. En el estudio que sostiene esa autorización, aproximadamente uno de cada cinco pacientes recibió un resultado indeterminado, cuyo valor informativo es esencialmente nulo4. Un artículo que informe sensibilidad y especificidad sin decir que un quinto de los pacientes no obtiene respuesta está describiendo mal la prueba.
Tampoco es un campo estandarizado. Una comparación cabeza a cabeza de cinco determinaciones distintas de p-tau217 en casi mil personas mostró que todas detectan bien la patología pero no rinden igual, y que sus puntos de corte no son intercambiables5. Que la advertencia no es teórica quedó demostrado siete meses después de la autorización, cuando el fabricante retiró lotes del propio test por resultados falsamente elevados4.
Neurooncología: el líquido correcto es el otro
En tumores cerebrales, la biopsia líquida en sangre funciona mal, y hay una razón anatómica: la barrera hematoencefálica retiene el ADN tumoral. El trabajo fundacional que comparó catorce tipos de cáncer encontró que los gliomas eran el peor caso de todos, con ADN tumoral detectable en menos de uno de cada diez pacientes6.
En líquido cefalorraquídeo el rendimiento es otro. Alrededor de la mitad de los pacientes con glioma tiene ADN tumoral detectable, y cuando lo tiene, el perfil genómico reproduce fielmente el del tejido7. Para una alteración concreta, la diferencia entre uno y otro fluido puede ser abismal8.
Aun así, ni el líquido cefalorraquídeo es todavía práctica estándar. El grupo internacional que sistematizó el tema enumera cuatro aplicaciones —diagnosticar cuando no hay tejido, medir enfermedad residual, distinguir progresión de pseudoprogresión, estimar pronóstico— y las presenta explícitamente como propuestas que requieren estandarización y ensayos antes de entrar en la práctica8. En particular, distinguir progresión de pseudoprogresión con biopsia líquida es hoy un objetivo declarado, no una prestación disponible. Y como la mitad de los pacientes da negativo, un resultado negativo no informa nada.
Un marcador útil por lo que no hace
Merece mención el neurofilamento de cadena ligera. Es un marcador confiable de daño axonal y está a las puertas de la práctica de rutina, sobre todo en esclerosis múltiple9. Pero se eleva en esclerosis múltiple, Alzheimer, demencia frontotemporal, esclerosis lateral amiotrófica, accidente cerebrovascular, traumatismo y Parkinson por igual, y sube con la edad. Responde "¿hay daño neuronal y cuánto?". No responde "¿qué enfermedad tiene este paciente?".
Lo que hay que retener
El error dominante en la cobertura de este campo es uno solo, con muchas caras: confundir "ayuda al diagnóstico en personas con síntomas" con "diagnostica", y de ahí saltar a "detecta la enfermedad veinte años antes en cualquiera".
Los dos grandes documentos de consenso publicados en 2024 lo prohíben expresamente, y desde posiciones opuestas del debate. El grupo de la Alzheimer's Association, que redefinió la enfermedad en términos biológicos, recomienda igualmente no hacer estudios diagnósticos en personas sin deterioro cognitivo fuera de un contexto de investigación10. El grupo de trabajo internacional va más lejos: sostiene que la mayoría de las personas cognitivamente normales con biomarcadores positivos no debería recibir la etiqueta de la enfermedad, sino considerarse en riesgo de padecerla11. La guía de práctica clínica de 2025 completa el cuadro con umbrales duros de rendimiento para poder sustituir a los estudios actuales, y acota su uso a personas con deterioro cognitivo objetivo, en atención especializada, dentro de una evaluación clínica completa12.
Detectar una molécula no es diagnosticar una enfermedad. Entre una cosa y la otra hay una persona, una historia y un examen — y esa distancia, por ahora, ningún análisis la recorre solo.