Fluorescencia con 5-ALA

Tres horas antes de la cirugía, el paciente toma un vaso de agua con un polvo disuelto. El compuesto es ácido 5-aminolevulínico, una molécula que el cuerpo usa normalmente para fabricar el grupo hemo de la hemoglobina. Las células del glioma la metabolizan mal: acumulan un producto intermedio, la protoporfirina IX, que bajo luz violeta emite un rojo intenso. En el quirófano, el cirujano cambia el filtro del microscopio y el tumor se enciende de rosa contra un cerebro que queda azul.

Es la imagen más espectacular de la neurocirugía oncológica, y una de las pocas tecnologías del quirófano que tiene detrás un ensayo aleatorizado de fase 3. Vale la pena mirarlo de cerca, porque lo que demuestra y lo que no demuestra están separados por una línea fina que casi nunca se dibuja.

El ensayo, y la pregunta que no responde

En 2006 se publicó el estudio que estableció la técnica: 322 pacientes con glioma maligno sorteados a operarse con luz blanca convencional o con fluorescencia¹. El resultado fue rotundo en su desenlace principal. La resección completa del tumor con realce se logró en el 65 por ciento de los pacientes del grupo con 5-ALA y en el 36 por ciento del grupo con luz blanca. La supervivencia libre de progresión a seis meses casi se duplicó: 41,0 contra 21,1 por ciento.

Ahora la parte que rara vez se cita. El ensayo no midió la supervivencia global como desenlace principal, y cuando se la analiza, la diferencia no alcanza significación estadística: un cociente de riesgos de 0,82, con un intervalo de confianza que va de 0,62 a 1,07 y por lo tanto incluye la posibilidad de ningún efecto². La revisión Cochrane más reciente lo dice sin rodeos: no hay evidencia de mejoría en la supervivencia global.

Resecar más y vivir más no son la misma frase. En glioma maligno la relación entre ambas cosas es probable, es coherente con todo lo que sabemos de la enfermedad, y sigue sin estar demostrada por un ensayo aleatorizado. Veinte años después, ese ensayo sigue siendo el único, nunca replicado de manera independiente.

Hay además un costo documentado por los propios autores. Un análisis posterior del mismo estudio, sobre 349 pacientes, encontró que los del grupo con fluorescencia tuvieron con más frecuencia deterioro neurológico a las 48 horas³. El efecto fue transitorio —no hubo diferencia en la escala funcional de Karnofsky— y se concentró en los pacientes que ya tenían déficits que no respondían a los corticoides. Pero está ahí: resecar más agresivamente tiene un precio, y ese precio no es cero.

Lo que significa que brille

La fluorescencia funciona extraordinariamente bien en una dirección y muy mal en la otra. Es la asimetría central de esta técnica y la fuente de casi todos los malentendidos.

Del lado bueno: cuando el tejido brilla con intensidad, es tumor. Un estudio que correlacionó la fluorescencia visible con la histología encontró un valor predictivo positivo del 100 por ciento en el tejido de fluorescencia fuerte y del 95 por ciento en el de fluorescencia débil⁴. La fluorescencia fuerte se corresponde con tumor sólido en proliferación y alta densidad celular; la débil, con tumor infiltrante. El metaanálisis de estudios prospectivos da una sensibilidad global del 87 por ciento y una especificidad del 89⁵.

Del lado incómodo: que no brille no significa nada. Un metaanálisis de 32 estudios y 947 pacientes en el contexto de biopsia estereotáctica calculó el valor predictivo negativo del 5-ALA entre el 8 y el 11 por ciento⁶. Es decir: si la muestra no fluoresce, la probabilidad de que efectivamente no haya tumor es de alrededor de una en diez. En resección abierta los valores publicados son mejores pero igualmente pobres, en un rango que va del 12,5 al 69 por ciento.

Lo notable es que el regulador incorporó esa limitación al texto de la autorización. Cuando la agencia estadounidense aprobó el compuesto en junio de 2017 —una década después de Europa—, lo hizo como agente de imagen óptica coadyuvante para la visualización de tejido maligno durante la cirugía, en pacientes con glioma de grado III o IV sospechado en la imagen preoperatoria⁷. No como tratamiento, no como determinante de márgenes. Y la ficha técnica incluye una advertencia explícita: el tejido no fluorescente en el campo quirúrgico no descarta la presencia de tumor.

Es una frase administrativa, pero describe con exactitud el límite de la técnica.

Donde directamente no funciona

En los gliomas de bajo grado la fluorescencia sencillamente no aparece. El estudio fundacional sobre tumores sin realce de contraste encontró fluorescencia focal en ocho de nueve gliomas de grado III, y en cero de ocho gliomas de grado II⁸. Series posteriores encontraron proporciones algo mayores —entre el 8 y el 35 por ciento según el estudio y el equipo óptico— pero siempre minoritarias.

Un trabajo cuantificó el rendimiento diagnóstico de mirar por el microscopio en un glioma de bajo grado y el resultado es demoledor: exactitud del 38 por ciento y área bajo la curva de 0,514⁹. Un área bajo la curva de 0,5 es exactamente el azar. Mirar no aporta información. La medición espectroscópica, que detecta protoporfirina por debajo del umbral visible, sube al 67 por ciento, y encontró que el 45 por ciento de las muestras sin fluorescencia visible contenían niveles diagnósticamente significativos.

Esto tiene una consecuencia práctica que sí es útil, y conviene entenderla bien: en un tumor que parece de bajo grado, un foco que fluoresce señala con altísima probabilidad un área de mayor agresividad¹⁰. La técnica no sirve para guiar la resección, pero sirve para elegir dónde tomar la muestra y no subestimar el tumor. Es una indicación distinta de la que se le atribuye.

Los otros colorantes

La fluoresceína sódica se usa cada vez más porque es barata, no requiere administración anticipada y el equipamiento es más simple. El mejor estudio disponible, un ensayo prospectivo multicéntrico de fase 2 con 46 pacientes evaluables, reportó resección completa en el 82,6 por ciento y una sensibilidad y especificidad del 80,8 y el 79,1 por ciento¹¹. No hay ensayo aleatorizado de fase 3 de fluoresceína en glioma. La asimetría de evidencia entre los dos colorantes es real y vale la pena nombrarla.

Pero hay una diferencia más profunda, y es de mecanismo. La fluoresceína no entra en las células tumorales: se acumula donde la barrera hematoencefálica está rota. Un estudio de 347 muestras de biopsia lo midió con precisión: en lesiones con realce de contraste la sensibilidad fue del 84 por ciento; en lesiones sin realce, del 12¹². Dicho de otro modo, la fluoresceína es gadolinio visible en el quirófano. Marca exactamente lo mismo que ya se veía en la resonancia preoperatoria. Eso es útil —ayuda a resecar la parte que realza— y es limitado, porque el margen infiltrante, que es donde el glioma recidiva, no realza.

El 5-ALA, en cambio, sí depende del metabolismo de la célula tumoral. Por eso puede marcar tejido más allá del realce. Y por eso su límite es otro: el de la densidad celular mínima que hace falta para que el ojo humano vea el brillo.

Quién firma

Conviene saber quién escribe la literatura de este campo. El investigador principal del ensayo pivotal declara honorarios de consultoría y de conferenciante de Carl Zeiss, Leica, Photonamic, Medac y NX Development Corp⁷. El coautor del artículo que narra la aprobación estadounidense declara ser consultor de NX Development Corp —la empresa titular de la autorización— y recibir regalías de ella, además de honorarios de Carl Zeiss y Leica¹³.

Nada de eso invalida los resultados. El ensayo de 2006 es un buen ensayo y sus cifras se sostienen. Pero un lector merece saber que los principales divulgadores de cada técnica tienen vínculos financieros con quienes la fabrican, porque eso explica parte del entusiasmo con que se cuenta y parte del silencio sobre lo que no se demostró.

Lo que hay que llevarse

La fluorescencia con 5-ALA es una de las pocas tecnologías del quirófano que hizo lo que prometía: aumentó de manera reproducible la proporción de resecciones completas, y lo hizo en un ensayo aleatorizado grande. Eso es más de lo que puede decir casi cualquier otro adyuvante quirúrgico.

Y al mismo tiempo su virtud es estrictamente unidireccional. Si brilla, es tumor: eso es casi seguro. Si no brilla, no se sabe nada: eso también es casi seguro. Un cirujano que resece hasta que se apague el rosa habrá resecado bien lo que el marcador podía mostrarle, y habrá dejado exactamente lo que el marcador no puede mostrar.

De ahí que la fluorescencia no se use nunca sola. Es una capa de información entre otras —la imagen, la navegación, la estimulación, el criterio— y su valor depende por completo de que quien mira sepa qué es lo que no está viendo.